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成人自身免疫性糖尿病(LADA)科普2:诊断思路和临床特点

​成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是1型糖尿病的一种特殊类型,属于自身免疫性疾病,与1型糖尿病的自身免疫发病机制相同,以胰岛β细胞呈缓慢性破坏为主。

诊断思路和临床特点如下。

1.起病年龄

诊断LADA的最小年龄界限从15岁至45岁不等,多数学者采用30岁。年轻者LADA患病比例较高;而且儿童亦可发生缓慢进展的自身免疫性糖尿病,被称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in the young,LADY)。

2.自身免疫标志

胰岛自身抗体阳性对识别2型糖尿病中的LADA病人起到决定性作用,谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、胰岛细胞抗体(ICA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)和胰岛素自身抗体(IAA)是目前临床上用于诊断自身免疫性糖尿病的最常用的免疫学指标。

其中,GADAb具有出现早,持续时间长的特点,是诊断LADA最敏感的指标。

此外,非胰岛自身抗体如抗甲状腺抗体、抗胃壁细胞抗体等亦可在LADA患者中检出,但无特异性。

3.病程

LADA在临床上分为两个阶段:

1)非胰岛素依赖期:临床表现类似T2DM,发病6月内无酮症,血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制;

2)胰岛素依赖期:自起病后半年至数年后,出现胰岛β细胞功能进行性损害,口服降糖药继发失效,最终依赖胰岛素治疗。

LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为3年~5年。

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,<45岁组LADA仅2年就有50%的患者需要胰岛素治疗,5年后该比例升至100%,而T2DM组6年后仅14%的患者转为胰岛素治疗。

​4.体重指数(BMI)

既往多认为,LADA患者较T2DM患者消瘦,而与青少年DM患者类似;

且国内学者一度将BMI<25kg/m2和<21kg/m2视为LADA的诊断标准之一,但现在认为肥胖并非排除LADA的依据。

2004年欧洲和北美大规模调查研究亦发现,LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列(BMI>25kg/m2),与T2DM患者无显著性差异。

推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。

5.胰岛β细胞功能

LADA患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退,且具有明显的异质性,大多呈平缓下降,少数长期维持一定分泌水平,部分可在某阶段迅速衰竭。

随访LADA患者6年的资料显示,空腹C肽下降50%以上者于随访第1.5年为25%,第6年达93.8%,而T2DM组无此变化。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%(4.0%~91.0%),其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2%(3.5%~35.5%)]的3倍。

LADA患者在随访中8/11例发生胰岛β细胞功能衰竭,平均历时4.4年(2.0年~6.8年)。

6.遗传易感基因

LADA患者具有较高的易感基因频率,如HLA-DR3/DR4,BW54,DQB1*0201/0302、DRBI*03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等。

LADA的HLA表型与经典TlDM并不完全相同,且具有种族特异性,在正常人群亦有一定分布。

T1DM高危基因HLA-DQB1*0201/0302的频率在携带高滴度GADAb的经典TlDM患者中最高,在GADAb阳性的LADA中次之,T2DM中最低,提示该基因频率与GADAb滴度呈正相关;

而保护型基因一DQB1*0602(3)的频率在3组中的分布恰与易感基因相反,提示LADA易感性和保护性基因与经典TIDM的差异,以及与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关。

除HLA外,尚有胰岛素基因的数目可变的串联重复序列(VNTR)位点、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)基因外显子1G等位基因和主要组织相容性复合物相关的A基因等基因的多态性与LADA存在关联。

总的来说,由于目前对LADA易感基因的研究多局限于T1DM相关基因,且与正常人部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅起辅助作用。

7.并发症

从理论上讲,LADA可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症,但目前对其研究有限。

LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于T2DM而低于经典T1DM,这可能与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关。

LADA的微血管并发症(视网膜、肾和神经病变)患病率与T2DM相似,但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典T1DM,这可能与LADA和T2DM的糖代谢障碍相似,且二者比经典T1DM的发病年龄晚或胰岛β细胞功能较好有关。

LADA的大血管并发症患病率亦与T2DM相似,但高于类似病程的经典T1DM,这可能与后者发病年轻使年龄成为重要的混杂因素有关。

Isomaa等观察到LADA的高血压和血脂紊乱少于T2DM,但国内学者的研究发现,较长病程的LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与T2DM相近。

LADA作为一种自身免疫性疾病,较易合并与经典T1DM关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病,乳糜泻及Addison病等。

其中,合并甲状腺自身抗体阳性[甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)16.7%,甲状腺球蛋白抗体(TgAb)6.7%,任一抗体阳性占18.9%]和亚临床甲状腺功能异常(亚临床甲减或甲亢,27.4%)最常见;GADAb高滴度(指数>0.5)的LADA患者50.0%甲状腺自身抗体阳性,而甲状腺自身抗体阳性的LADA患者47.1%有亚临床甲状腺功能异常。

上述组合提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分,且常以APS-Ⅲ型存在;这可能与其携带HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有关。


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